İnaktif HBSAG Taşıyıcılığı
19.02.2011 | 
Ekleyen : sevdaligul
İNAKTİF HBSAG TAŞIYICILIĞI
Prof. Dr Ali MERT
Terminoloji
İlk kez 1987 yılında Hoofnagle ve ark.(1) ‘kronik HBsAg taşıyıcılığı’ kavramını ve bu
kavram içinde yer alan 2 farklı tanımlamayı (asemptomatik veya sağlıklı HBsAg taşıyıcılığı
ve kronik hepatit B) yapmışlardır. Bu terminoloji hepatit B virüsüne bağlı kronik karaciğer
hastalığı (minimal hepatitden siroza kadar) olan ve olmayanların tümünü kapsamaktadır.
HBsAg pozitifliğinin 6-12 aydan fazla sürmesi ‘kronik HBsAg taşıyıcılığı’ olarak
isimlendirilir ve bu terminoloji ‘kronik HBV enfeksiyonu, kronik HBV taşıyıcılığı, HBV
taşıyıcılığı, HBsAg taşıyıcılığı’ ile eş anlamlı olarak kullanılmaktadır. Bu eşdeğer tanım
içinde literatürde ‘kronik HBV enfeksiyonu’ terminolojisi en sık kullanılırken, günlük
hekimlikte ise ‘HBsAg taşıyıcılığı’ kullanılmaktadır. Aslında hekimlerin çoğunun ‘HBsAg
taşıyıcılığı’ndan kastetdiği ‘inaktif HBsAg taşıyıcılığı’dır; fakat bu düşünce yanlıştır. Bu
yanlış algılama sonucunda literatürde HBsAg taşıyıcılarında hepatosellüler kanser (HSK)
insidansı artmıştır bilgisi, yanlışlıkla inaktif HBsAg taşıyıcılarında artmış gibi
algılanmaktadır.
Asemptomatik veya sağlıklı HBsAg taşıyıcılığı küresel olarak kabul edilmiş ve tam
olarak doyurucu bir tanımlama değildir. Asemptomatik HBsAg taşıyıcılığı; 6 aydan fazla
süren HBsAg pozitifliğinin olması, karaciğer hastalığı kliniğinin olmaması ve 6 aylık sürede
en az 2 kez bakılan transaminazların normal bulunması olarak tanımlanır. Bu olguların
karaciğer histolojileri normaldir veya minimal değişiklikler içermektedir. Sağlıklı taşyıcılarda
rutin olarak karaciğer biyopsi endikasyonu yoktur. 2000’de yapılan National Institutes of
Health (NIH) uzlaşı toplantısında HBV enfeksiyonu için kullanılan klinik terimler ve bu
terimlerin tanısal ölçütleri yeniden gözden geçirilmiştir (2,3). Böylece asemptomatik HBsAg
taşıyıcılığı veya sağlıklı HBsAg taşıyıcılığı terminolojisi yerine ‘İnaktif HBsAg taşıyıcılığı’
kullanılmıştır.
İnaktif HBsAg taşıyıcılığı: Tanı ölçütleri
1-HBsAg pozitifliği > 6 ay
2-HBeAg negatif, anti-HBe pozitifliği
3-Serum HBV DNA düzeyinin < 105 kopya/ml olması
4-Serum transaminaz düzeylerinin sürekli olarak normal seyretmesi
5-Karaciğer biyopsisinde önemli hepatit bulgularının olmaması (nekroinflamatuvar
skor < 4).
İnaktif HBsAg taşıyıcılığının doğal seyri ve izlemi (3,4,5)
Bu klinik tablonun doğal seyri ve sonucu genellikle iyidir (3). HBeAg (-) kronik
hepatit B (KHB)’nin seyrinde ALT ve HBV-DNA düzeylerinde dalgalanmalara sıklıkla
rastlanılmaktadır. Bu nedenle rastlantısal HBsAg (+)’liği saptanan bir olgunun
değerlendirilmesinde ALT düzeyi normal ve HBeAg (-) / anti-HBe (+) bulunursa, bu hastada
inaktif HBsAg taşıyıcılığı ve HBeAg (-) KHB arasında ayrım yapılmalıdır. Viral yük
bakılabilirse bazen yardımcı olabilir. Viral yük, HBeAg (-) KHB’li olguların ∼%50’sinde
<105 kopya/ml, diğer yarısında ise >105kopya/ml’dir. İnaktif HBsAg taşıyıcılarında ise <105
kopya/ml’dir ve çoğu zaman bu değer daha da düşüktür (<104kopya/ml). Her olguda viral
1
yük bakılamıyacağına, bakılan olguların da bir kısmında ayrıma katkısı olamayacağına ve
her olguya karaciğer biyosisi yapılamıyacağına göre günlük hekimlikte pratik bir yol
bulmalıdır. Bir yıl süreyle hasta izlenir ve 3’er ay ara ile toplam 5 kez ALT düzeylerine
baktırılır; eğer hep normal düzeylerde bulunursa bu olgu inaktif HBsAg taşyıcısı kabul
edilebilir. İnaktif HBsAg taşıyıcılarının ömür boyu izlemlerinde ∼ %25 oranında hepatit
reaktivasyonu (ekzaserbasyonu) görülebilmektedir. Bu dönemde ALT düzeyleri normalin üst
değerinin 5-10 katı kadar yükselebilir. Tekrarlıyan reaktivasyonlar siroza yol açabilir. Bu
nedenle inaktif HBsAg taşıyıcılarının her 6-12 ayda bir ALT düzeylerine baktırılmalıdır.
Eğer ALT düzeyi normalin üst sınırının 2 katını aşmış (ALT > 2 X NÜS ) ve persiste ediyor
veya tekrarlıyorsa nedeni araştırılmalıdır; serum HBV DNA düzeyi kontrol edilmelidir ve
karaciğer hastalığının diğer nedenleri de (hepatit D, C ve A süperenfeksiyonu) dışlanmalıdır.
Ayrıca inaktif HBsAg taşıyıcılarında hepatosellüler kanser (HSK) taraması da düşünülmelidir.
HSK için yüksek riskli HBV taşıyıcıları (40-45 yaşın üzerinde erkek, sirozlular ve HSK aile
öyküsü olanlar) her 6 ayda bir hem AFP hem de US ile taranmalıdır. Kronik HBV
enfeksiyonlu düşük-riskli hastalarda rutin tarama önerisiyle ilişkili yeterli veri olmasa da,
endemik bölgelerdeki taşıyıcaların AFP ile HSK taraması düşünülmelidir.
İnaktif HBsAg taşıyıcısı indeks olgu ve aile bireyleri hastalığın doğal seyri, bulaş
yolları ve alınacak önlemler yönünden ayrıntılı olarak bilgilendirmelidir. İndeks olgu eşi başta
olmak üzere tüm aile bireyleri HBV enfeksiyonu yönünden taranmalıdır ve seronegatif olanlar
aşılanmalıdır. İndeks olgu eşine hızla aşılama veya normal aşılama şeması uygulanabilir.
Yalnız antikor oluşana kadar ilişkide prezervatif kullanması önerilmelidir. İndeks olgu
kadınsa gebe kalabileceği ve perinatal bulaşmayı önlemek için yenidoğana hemen hepatit B
immünglobulin verileceği ve aşılanacağı belirtilmelidir.
İnaktif HBsAg taşıyıcılarında tedavi (3,4,5)
Bu hastalarda antiviral tedavi endikasyonu yoktur.
Kronik HBV enfeksiyonun doğal seyri: 4 faza ayrılabilir (6,7, 8) (Şekil 1):
Bütün hastalar her fazı geçirmezler. Hastanın hangi fazları geçireceği HBV
enfeksiyonunu aldığı yaşla ilişkilidir.
1-Birinci faz (immün tolerans dönemi). HBV’ne karşı bir immün tolerans söz konusudur.
Özellikle HBV enfeksiyonunu perinatal yolla alanlarda ve ayrıca erken çocukluk döneminde
(<10 yaş) horizontal yolla alanlarda belirgin olarak görülmektedir (Asya ve Sahra-altı
Afrikalı’lar). Çocukluk veya erişkin dönemde alınan HBV enfeksiyonlarında immün tolerans
faz kısa sürelidir veya yoktur. 1-4 dekat süren bu faz; normal ALT düzeyleri, HBeAg
pozitifliği, yüksek HBV-DNA düzeyleri ve normal / minimal HAİ ile karakterizedir. Bu
dönemde spontan veya tedavi ile ilişkili HBeAg serokonversiyonu son derece düşüktür
(<%5/yıl). Bu nedenle tedavi önerilmez. İmmün tolerans dönmedeki hastalarda prognozu
iyidir.
2-İkinci faz (immün klirens / HBeAg pozitif KHB). Geç çocukluk (10-18 yaş arası),
adolesan ve genç erişkin döneminde alınan akut HBV enfeksiyonları iyileşmeyip
kronikleştiğinde HBeAg (+) KHB klinik tablosunu oluşturmaktadır. Ayrıca perinatal yolla
alınan HBV enfeksiyonu, uzun süreli immün tolerans döneminden sonra üçüncü-dördüncü
dekatlarda HBeAg (+) KHB’ye dönüşebilmektedir. Bu faz; HBeAg (+)’liği, yüksek veya
dalgalanan serum HBV DNA düzeyleri, persistan veya intermittan ALT yükselmeleri ve de
karaciğer biyopsisinde aktif inflamasyonla karekterizedir. Bu fazın önemli bir özellilği
transaminazlarda görülen alevlenmelerdir. İnfekte hepatositler immün aracılıklı (sitotoksik T
lenfositlerinin HBcAg ve HBeAg’e karşı oluşturduğu immün yanıt) lizise uğramaktadır.
İmmünklirens fazın süresi, alevlenmelerin sıklığı / ciddiyeti siroz ve HSK riskini
arttırmaktadır. Alevlenmeler erkeklerde daha fazla görülmektedir; bu durum erkeklerde
kadınlara göre HBV ile ilişkili siroz ve HSK’nın neden daha fazla görüldüğünü
açıklayabilmektedir.
İmmün klirens dönemin önemli bir sonucu da HBeAg serokonversiyonudur. Spontan
HBeAg serokonversiyonunun yüksek oranlara ulaşmasını sağlıyan faktörler; ileri yaş,
başvuruda yüksek ALT, akut alevlenme, HBV genotipi (B>C) ve etnisite (Asya’lılar dışı) dir.
Yüksek transaminaz düzeylerinin, konak immün yanıtının ciddi ve dolaylı bir göstergesi
olduğuna inanılmaktadır. Bu dönemde yıllık spontan HBeAg serokonversiyon oranı %8-
15’dir. HBeAg serokonversiyonu 5 yılda %50, 10 yılda ise %70 ‘dir. ALT düzeyi normalin
üst değerinin 5 katından fazla olanlarda ilk yılda spontan HBeAg serokonversiyon oranı
>%50 olmasına karşın, ALT düzeyi 5 katdan düşük olanlarda bu oran < %10’dadır. Çoğu
zaman HBeAg kaybına geçici hepatit alevlenmesi öncülük etmektedir. Bazı hastalarda
HBeAg kaybı olmaksızın alevlenmeler sürüp gidebilir. HBeAg serokonversiyonu ile HBV-
DNA düzeyleri 107-1010 milyon kopya ‘dan 105 kopya/ml’nin altına inmekte ve serum ALT
düzeyi normalleşmektedir. Sonuçta HBeAg serokonversiyonu olan olguların çoğunluğu
inaktif HBsAg taşıyıcılığına dönüşmektedir (immün klirens faz). HBeAg serokonversinu olan
olguların ∼%5’inden ise HBeAg (-) KHB olguları da gelişmektedir ve bu olguların ALT
düzeyleri sürekli yüksek veya dalgalanmalar halinde seyretmektedir. Gerçekten HBeAg (-)
KHB olguları; ya HBeAg (+) KHB’li olgularda HBeAg serokonversiyonu sonucu ya da
inaktif HBsAg taşyıcılarında reaktivasyon sonucu oluşabilmektedir.
3-Üçüncü faz (inaktif HBsAg taşıyıcılığı durumu).
4-Dördüncü faz (HBV replikasyonun reaktivasyonu / HBeAg negatif KHB). Bu
faz; anti-HBe pozitifliği, saptanabilir HBV DNA düzeyi (>104 kpya/ml), yüksek transaminaz
düzeyleri ve sürüpgiden nekroenflamasyonla karekterizedir. Bu fazdaki hastaların çoğunluğu
inaktif HBsAg taşıyıcılarının reaktivasyonuyla oluşmaktadır; az bir kısmı ise doğrudan
HBeAg pozitif KHB’den HBeAg negatif KHB oluşumuyla gerçekleşmektedir. HBeAg
negatif ve HBeAg pozitif KHB arasında klinik, serolojik ve virolojik farklılıklar vardır
(Tablo 1). Bu dönemdeki hastalar (median yaş: 40, aralık: 36-45) genellikle HBeAg pozitif
KHB’li hastalara (median yaş: 30) göre daha yaşlıdır ve karaciğer hastalıkları da daha ileri
düzeydedir (Tablo 1). Çünkü bu dönem kronik HBV enfeksiyon sürecinin ileri evresidir.
Serum HBV DNA düzeyleri HBeAg pozitif hastalardan daha düşüktür; fakat 108-9IU/ml
kadar çıkabilmektedir. Bu dönemin önemli bir özelliği de dalgalanan bir seyir göstermesidir;
gerçekten bu hastaların ∼%30’unda başvurularında ALT düzeyleri normaldir. Bu nedenle
inaktif HBsAg taşıyıcılığı durumu ile HBeAg negatif KHB arasında ayırıcı tanı yapılmalıdır.
Bu ayrım için 1 yıl boyunca sık aralıklarla ALT düzeyi izlenmelidir. İnaktif HBsAg
taşıyıcılarının ömür boyu reaktive olma oranı ∼%25’dir ve bu reaktivasyon sonucu yukarıda
da söz edildiği gibi HBeAg (-) KHB oluşmaktadır. HBV reaktivasyonu genellikle
asemptomatiktir, fakat bazen akut viral hepatit kliniğine benzeyebilir. Reaktivasyon HDV,
HCV ve HAV ile oluşabilen süperenfeksiyonlardan ayırt edilmelidir. Akut elevlenmelerin
∼%30’u bu viruslarla ilişkilidir ve bu durum artmış fulminan hepatit riskiyle birlikte olabilir.
Tablo 1. HBeAg pozitif ve HBeAg negatif KHB’nin klinik, serolojik ve virolojik özellikleri.
Klinik özellik HBeAg pozitif HBeAg negatif
HBV Wild Prekor/kor-promotır varyant
Ortanca yaş (yıl) 30 40
Tanıda histoloji (%)
Hafif KHB 20-40 10
Orta/ciddi KHB 40-60 ∼60
Siroz 10-20 30-40
Sürekli remisyon (%) 70-80 Nadir
HBsAg kaybı (%/yıl) ∼1 0.5
Erişkinlerde HBV enfeksiyonunun doğal seyri ve epidemiyolojisi
1-Akut hepatit B (AHB) (∼%70’i subklinik, ∼%30’u ikterli)
2-İkterli AHB’li olguların %1’inde fulminan hepatit gelişmektedir
3-AHB’li olgularda kronikleşme oranı hastanın yaşı, kliniği (semptomlu ve
semptomsuz) olmasıyla ve hastanın immündüşkün olup olmamasıyla ilişkilidir (8).Tüm
AHB’li olguların %5-10’u, perinatal dönemde enfekte olanların %90’ı ve çocukluk
döneminde enfekte olanların %20’si kronikleşmektedir (kronik HBV enfeksiyonu).
Kronikleşme, immündüşkün olmayan erişkinlerin ikterli AHB’li olgularında ise < %1’dir.
4-Bir toplumdaki kronik HBsAg taşıyıcılarının %10-30’unu KHB’liler, %70-90’nını
ise inaktif HBsAg taşıyıcıları oluşturmaktadır.
5-KHB havuzu HBeAg (-) ve HBeAg (+) KHB’lilerden oluşmaktadır. Tüm dünyadaki
KHB’lilerin %7-30‘u HBeAg (-) KHB’lilerdir. Bu oranlar bölgelere göre değişmektedir.
HBeAg (-) KHB’lilerin oranı Akdeniz Bölgesi, Hong Kong, Kore, Tayvan ve Japonya’da
%40-80 iken Hindistan, Çin ve düşük endemik bölgelerde (Kuzey Avrupa ve ABD’de) %13-
15’dir. Bu oranları bilmek önemlidir; çünkü ALT düzeyi normal ve viral yükü <105 /ml olan
HBeAg (-) KHB ile inaktif HBsAg taşıyısını ayırmak güçtür. HBeAg (+) KHB’lilerde yıllık
spontan anti-HBe serokonversiyon oranı ∼%7 (%4-10)’dir. HBeAg (-) KHB’lilerde ise yıllık
spontan virolojik nonreplikatif döneme geçiş oranı (sürekli HBV-DNA baskılanması ve ALT
normalleşmesi) ∼%3 (%0-12)’dür.
6-Dünya nüfusunun 1/3’ü (2 milyar kişi) HBV ile karşılaşmıştır ve ∼%5’i kronik HBsAg
taşıyıcısıdır (> 350 milyon).
7-Ülkemizde kronik HBsAg taşıyıcılığı oranı ∼%5’dir (3.5 milyon)
8-Fibrosis 0 (F0) düzeyindeki KHB’lilerin ∼%30’u ortanca 30 yılda siroza (F4)
ilerliyebilmektedir; başka bir deyişle kronik HBsAg taşıyıcılarının %30’undan ortanca 30
yılda siroz ve hepatosellüler kanser (HSK) gelişebilmektedir. HBeAg (-) ve HBeAg (+) KHB
olgularında yıllık siroz gelişme oranı sırasıyla ∼%3 ve ∼%5’dir. Kronik HBV
enfeksiyonlularda yıllık HSK gelişme oranı ise %1.5 (%0-11)’dur.
Yorum yaz(0)